المعيار الذهبي في الطب هو التجارب السريرية العشوائية مزدوجة التعمية المُحكمة بالدواء الوهمي (RCTs). هذا يعني أن الباحثين لا يعرفون أي مجموعة تتلقى العلاج، والمرضى أنفسهم لا يعرفون ما إذا كانوا يتلقون العلاج أم لا (مجموعة الدواء الوهمي)، ويتم توزيع مجموعات المرضى عشوائيًا لتكون متساوية قدر الإمكان دون عوامل تداخل محتملة (العمر، الوضع الاجتماعي والاقتصادي، الجنس، العرق، إلخ).
قد تكون بعض عوامل التداخل كثرة المرضى في مجموعة واحدة، أو كثرة كبار السن، أو كثرة حالات مرضية معينة في مجموعة واحدة، والقائمة تطول.
مع ذلك، هناك مشاكل في التجارب السريرية العشوائية.
نادرًا ما تجد دراسة (إلا إذا كانت الدراسة تتناول التدخل المحدد) تتحكم في النظام الغذائي ونمط الحياة بين المجموعات، بل وقليل منها تتحكم في محتوى البكتيريا النافعة بين المجموعات. ماذا عن تعرضهم لأشعة الشمس؟ ما مقدار النوم الذي يحصلون عليه؟ مستويات الهرمونات؟
إذا لم تكن الدراسة تبحث تحديدًا عن هذه البيانات، فلن تُسيطر على أيٍّ من هذه العوامل (بالإضافة إلى 100 عامل إضافي). وللسيطرة على جميع عوامل التداخل التي يصعب السيطرة عليها (أو التي لا يُمكن قياسها أصلًا)، يهدف الباحثون أيضًا إلى جمع مجموعات كبيرة للمقارنة، ويفضل أن تكون آلاف المرضى في مجموعة العلاج ومجموعة المقارنة.
بهذه الطريقة، تُوازن جميع عوامل التداخل "الأخرى" بعضها البعض بشكلٍ سحري. ولكن، هل تُوازن هذه العوامل؟ حقًا؟ الإجابة هي: ربما أحيانًا، ولكن بالتأكيد ليس دائمًا.
الآن ننتقل إلى التجارب السريرية للعلاج بالأكسجين عالي الضغط.
من الصعب جدًا إجراء تجربة عشوائية مُحكومة (RCT) في طب الضغط العالي بسبب الغرف التي يجب أن يكون فيها المرضى للعلاج. إذا دخل شخصٌ غرفةً ولم يدخلها آخر، فستكون هناك تجربة مختلفة بين المجموعتين ولن تُطابق معايير التجربة العشوائية المُحكومة.
إذا تحسّنت حالة مجموعة العلاج بالأكسجين عالي الضغط، ولم تتحسن حالة المجموعة التي لم تدخل الغرفة، فهل كان العلاج نفسه هو الذي ساعد؟ أم أن التواجد في الغرفة كان له تأثيرٌ علاجيٌّ نفسيٌّ ما؟
نتيجةً لذلك، قامت معظم تجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط بوضع جميع مجموعات العلاج والدواء الوهمي في غرفة العمليات، مع تطبيق العلاج "النشط" (أو العلاج قيد الدراسة) فقط في قسم العلاج من الدراسة.
العلاج الوهمي والعلاج الوهمي
للتوضيح، بدلاً من العلاج الوهمي، نستخدم كلمة "وهمي" لوصف العلاج الوهمي عند وجود إجراء جراحي. ينطبق هذا على المجموعة "الوهمية" في تجربة العلاج بالأكسجين عالي الضغط، تمامًا كما ينطبق على مريض خضع لجراحة وهمية في الركبة.
في هذا المثال الأخير، يُنقل المريضان إلى غرفة العمليات. تُجرى الجراحة لمجموعة العلاج. تُجرى شق جراحي في الجلد لمجموعة العلاج الوهمي دون جراحة، ثم تُخاط جراحتاهما مرة أخرى لتبدوا كما لو أنهما خضعتا لجراحة. ثم تُقارن المجموعتان (النتائج، إلخ).
هذا، نظريًا، ما تفعله تجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط هذه. "علاج" مجموعة من المشاركين ووضع المجموعة الأخرى في غرفة العمليات والتظاهر بعلاجهم. لكن الأمر ليس بهذه البساطة!
عند التواجد في بيئة HBOT، تكون التجربة عبارة عن محاكاة للضغط الذي تشعر به تحت كمية معينة من مياه البحر، وعند محاكاة هذا الضغط، ستشعر بإحساس الضغط في أذنيك.
ولكي يكون العلاج "وهميًا" حقيقيًا، يجب على المجموعة "الوهمية" أن "تشعر بتغير الضغط" أيضًا ليحصلوا على نفس التجربة في الغرفة.
وإلا، سيغادر المشارك الوهمي الغرفة، وكما يفعل الآخرون، سيتحدث حتمًا مع المشاركين في مجموعة العلاج الذين يتعرضون لتغيرات الضغط لإجراء بحث علاجي. عندما يكتشفون أن آذانهم لا تتعرض للضغط، سيعرفون فورًا أنهم في مجموعة الدواء الوهمي، مما يُفسد الدراسة بأكملها.
لمنع حدوث ذلك، تُقارن العديد من دراسات العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT) مريضًا مُعالَجًا بضغط 100% من الأكسجين بعمق علاج يتراوح بين 1.5 ATA و3.0 ATA (أو أكثر) حسب الحالة، بـ"علاج وهمي" بضغط 1.3 ATA باستخدام أكسجين مضغوط بنسبة 21% (عند مستوى سطح البحر).
في بعض الأحيان، يُستخدم ضغط 1.1 ATA، أو 1.2 ATA، أو مؤخرًا، تُعيد بعض الدراسات المرضى إلى 1.1 ATA بسرعة بعد 1.3 ATA لمحاولة جعله علاجًا وهميًا قدر الإمكان.
في دراسات أخرى، يُستخدم نفس ضغط مجموعة العلاج، ولكن مع تغيير مزيج النيتروجين والأكسجين فقط، بحيث تُصبح كمية الأكسجين المُضخة بنفس الضغط لمجموعة العلاج الوهمي ضغطًا أخف، عادةً حوالي 1.3 ATA.
الضغط وعلم وظائف الأعضاء
وماذا عن التأثيرات المباشرة للضغط على وظائف الأعضاء؟ حتى التغيرات الطفيفة في الضغط لها تأثير مباشر على الأوعية الدموية وجدران الخلايا، مما يسبب إجهاد القص ويساهم بشكل مباشر في إنتاج الطاقة على المستوى الخلوي. ومن المرجح أيضًا أن يزيد الضغط من تدفق الدم واللمف، ويساعد في التخلص من السموم.
لذا، فإن مقارنة 1.3 ATA مع 21% أكسجين مع 2.0 ATA مع 100% أكسجين ليست تجربة وهمية مقابل تجربة علاجية. بل من الأفضل وصفها بأنها مقارنة جرعتين من العلاج بالضغط العالي لأن كليهما يغير وظائف الأعضاء.
بالنسبة للدراسات التي تستخدم نفس الضغط (مثل 2.0 ATA) مع تغيير خليط النيتروجين/الأكسجين لجعلها علاجية/وهمية، ينطبق الأمر نفسه. إنهم يتجاهلون التأثيرات الهائلة للضغط على الدورة الدموية! كما أن زيادة النيتروجين في هذه الأنواع من الخلطات يمكن أن تسبب المزيد من التغييرات في الحالة العقلية (تخدير النيتروجين)، وقد تؤدي إلى زيادة أنواع النيتروجين التفاعلية التي يمكن أن تساهم أيضًا في العلاج.
طريقتان للتغلب على مشاكل التجارب العشوائية المضبوطة في تجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط
لطالما وصف العديد من زملائي في هذا المجال هذه المشكلة المتعلقة بالتجارب العشوائية المضبوطة في تجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط. هناك طريقتان فقط لإجراء تجربة عشوائية مضبوطة حقيقية في تجربة العلاج بالأكسجين عالي الضغط. الأولى هي تخدير المرضى بالكامل ووضعهم على أجهزة التنفس الصناعي حتى لا يعرفوا ما إذا كانوا يتلقون العلاج أم لا. كما سيتم وضع أنابيب في آذان هؤلاء المرضى لمعادلة الضغط لأنهم لن يتمكنوا من القيام بذلك بمفردهم.
تم تطبيق تصميم التجربة هذا في دراسة أجريت على مرضى يعانون من إصابات دماغية رضية شديدة، والذين تم إدخالهم إلى وحدة العناية المركزة العصبية بعد الصدمة. تلقى جميع المرضى علاجًا قياسيًا، بما في ذلك ثقوب في أدمغتهم لتخفيف الضغط. أما المرضى الذين تلقوا العلاج بالأكسجين عالي الضغط، فقد تم تخديرهم ووضعهم على أجهزة التنفس الصناعي ووضع أنابيب في آذانهم. ولكن بالطبع، لم يكونوا على دراية بذلك أثناء العلاج.
أود أن أزعم أن هناك طريقة أخرى لإجراء تجربة عشوائية محكومة لا تتطلب التنبيب والتخدير، ولكنها تتطلب بالتأكيد أنابيب أذن. سيحصل كل من المجموعة العلاجية والوهمية على الأنابيب، ولن يشعر أي منهما بضغط العلاج، مما يجعل الأمر متساويًا طالما أن المجموعة الوهمية لديها أيضًا "صوت" في الحجرة يمثل تغيرات الضغط التي تحدث.
ولكن لم يتم تطبيق تصميم الدراسة هذا قط، والسبب هو أن كل دراسة معتمدة يجب أن تتم الموافقة عليها من قبل ما يسمى بمجلس المراجعة المؤسسية (IRB). وهذا أمر جيد لأنه يمنع الناس من القيام بأشياء غير معقولة مثل تجويعهم لأسابيع أو منعهم من النوم حتى يصابوا بالذهان (نعم، أجريت كلتا الدراستين في منتصف القرن العشرين!).
تكمن مشكلة أنابيب الأذن في وجود احتمال ضئيل أن يعاني من يحصلون عليها من انخفاض في السمع بعد تركيبها. يمكن إجراء هذا الإجراء على البالغين دون تخدير في العيادة، ولكن احتمال فقدان السمع الخفيف الناتج عنه هو ما منعه من أن يكون استراتيجية تصميم دراسة مجدية إلا في بعض الحالات المخففة مثل إصابات الدماغ الرضحية الشديدة.
للأسف، فإن العديد من الدراسات التي أُجريت كتجارب عشوائية مُحكمة، وخاصة تلك المهتمة بمعرفة ما إذا كان العلاج بالأكسجين عالي الضغط الخفيف أو منخفض الضغط مفيدًا في الإصابات العصبية، استخدمت الإطار الوهمي المذكور أعلاه، وخرجت بنتائج سلبية... أي "تحسن الجميع"، وبالتالي فُسِّرت على أنها دراسات أظهرت عدم فعالية العلاج بالأكسجين عالي الضغط، بدلاً من التحقق من حقيقتها: تجارب جرعات العلاج بالأكسجين عالي الضغط!
كان هذا صحيحًا في العديد من الدراسات التي أُجريت على إصابات الدماغ الرضحية التي أنفق الجيش ملايين الدولارات على إجرائها. في جميع التجارب، تحسنت جميع المجموعات المشاركة. تحسنت المجموعات الوهمية (جميعها تلقت ضغطًا و/أو حصلت على المزيد من الأكسجين في الدورة الدموية). كما تحسنت مجموعات العلاج. مع ذلك، لم يكن الفارق في التحسن كافيًا ليكون ذا دلالة إحصائية، مما دفع الجيش إلى تجاهل استخدام العلاج بالأكسجين عالي الضغط لعلاج إصابات الدماغ الرضحية تمامًا. لا تزال هناك جهود كبيرة تُبذل لتوفير العلاج بالأكسجين عالي الضغط للمحاربين القدامى، إلا أن هذه الجهود تعرقلت بسبب النتائج المضللة في هذه الدراسة.
بعض تجارب التحكم العشوائية (RCT) على العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT)
لا تزال هذه التجارب قيد التجربة فيما يتعلق بمؤشرات العلاج بالأكسجين عالي الضغط غير العصبية. هناك العديد من التجارب، مثل الإصابات الإشعاعية أو قرح القدم السكرية، التي تقارن عمق العلاج الوهمي مع 21% أكسجين مع العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT) بضغط عميق عند 2.0 أو 2.4 ATA مع 100% أكسجين، وهناك فوائد هائلة للأخير مقارنةً بالأول.
الحلول
نظرًا للمشاكل المتعلقة بالتجارب التحكمية العشوائية، قام العديد من الباحثين، وفي مقدمتهم الإسرائيليون، بتقديم مفهوم التصميم المتقاطع (crossover-design) لتجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط (HBOT). في هذا النوع من الدراسات، يُعالج الجميع بالتدخل المعني، ولكن في أوقات مختلفة. تُختار المجموعات عشوائيًا وتُطابق ديموغرافيًا وللعلاج المعني. على سبيل المثال، جميع المشاركين في البحث أصيبوا بسكتة دماغية قبل فترة تتراوح بين 6 أشهر و3 سنوات من التسجيل في الدراسة. ثم تُطابق المرضى كما هو موضح أعلاه.
بمجرد مطابقتهم، يحصلون على نفس التدخلات ولكن في أوقات مختلفة، ويخضعون لنفس الاختبارات. ومن الأمثلة الجيدة على ذلك الدراسة الإسرائيلية حول السكتة الدماغية.
في الوقت 0، يخضع الجميع لفحص SPECT لأدمغتهم (انظر الفصل blah حول مراقبة نتائج العلاج). بعد ذلك، تحصل المجموعة العلاجية الأولى (لنسمِّها A) على 40 جلسة علاج بالأكسجين عالي الضغط على مدار شهرين. أما المجموعة العلاجية A (التي خضعت أيضًا لفحص SPECT)، فلا تحصل على أي علاج بالأكسجين عالي الضغط.
بعد شهرين، تخضع كل من المجموعتين A وB لفحص SPECT مرة أخرى، ثم تنتقل المجموعتان إلى المجموعتين الأخريين. ثم تحصل المجموعة B على 40 جلسة علاج بالأكسجين عالي الضغط.
بعد حصول المجموعة B على 40 جلسة علاج، تخضع كل من المجموعتين A وB لفحص SPECT مرة أخرى لتقييم التقدم. باختصار، تنتقل المجموعة B من كونها مجموعة الدواء الوهمي إلى كونها مجموعة العلاج.
في هذه التجارب المتقاطعة، حقق الإسرائيليون نجاحًا كبيرًا في إظهار فعالية العلاج بالأكسجين عالي الضغط في إصابات الدماغ الرضحية، والسكتة الدماغية، والألم العضلي الليفي، ومرض الزهايمر، وعدد من الحالات الأخرى. في الآونة الأخيرة، تُجري بعض الدراسات تخفيضًا تدريجيًا على المرضى إلى 1.1 ATA بعد 1.3 ATA بسرعة، في محاولة لجعلها شبه استباقية قدر الإمكان، أي خاملة قدر الإمكان، وقد أظهرت نتائج واعدة، حتى مع بعض المؤشرات التي تشمل الجهاز العصبي المركزي.
الخلاصة
إذن، هذا كل ما في الأمر. من الصعب جدًا إجراء تجربة عشوائية حقيقية مُحكمة بالدواء الوهمي باستخدام HBOT، و"العلاجات الوهمية" المستخدمة في معظم الدراسات هي في الواقع مجرد جرعة أقل من HBOT وليست خاملة كما يُفترض أن تكون العلاجات الوهمية في التجارب السريرية.
أدى تصميم هذه الدراسة إلى تحدٍّ كبير في المؤشرات المتعلقة بالأعصاب، ويرجع ذلك أساسًا إلى أن الدماغ والجهاز العصبي المركزي أكثر حساسية للأكسجين والضغط. ونتيجة لذلك، فإن ملاحظة الفرق بين مجموعة العلاج عند 1.5 ATA مع 100% أكسجين مقابل مجموعة العلاج الوهمي عند 1.3 ATA مع 21% أكسجين أمرٌ صعب للغاية، خاصةً في الدراسات الصغيرة جدًا.
وهذا هو آخر قيد على دراسات العلاج بالأكسجين عالي الضغط: المال. إجراء تجارب العلاج بالأكسجين عالي الضغط مكلف، ولا يوجد حافز كبير لإجرائها. والسبب بسيط: لا يمكن تسجيل براءة اختراع للأكسجين أو علاج العلاج بالأكسجين عالي الضغط، وبالتالي لا يوجد دواء أو تدخل طبي في نهاية التجربة السريرية يمكن تسويقه وتحقيق المليارات. يا لها من حوافز غير طبيعية لنظامنا الطبي، أيها السيدات والسادة!
